14avo Congreso Internacional de Enfermedad de Parkinson y Movimientos Anormales, realizado en Buenos Aires, en junio del 2010.
1. En diversas conferencias y seminarios se revisaron aspectos de genética y movimientos anormales. En base esto se tuvo una buena actualización de los aspectos de Genética de la enfermedad de Parkinson y de Genética de la enfermedad de Huntington (fundamentalmente nuevos intentos de tratamiento y neuroprotección).
Lo más relevante es el reporte de algunos genes “nuevos” causantes o favorecedores de EP, con lo que cada día se conocen mejor las causas de esta afección.
2. Una importante sesión fue dedicada a la Terapia Génica para EP.
Se describieron en detalle las posibles “vías” por las que una terapia génica (usar ADN como “medicamento”) podría ser útil en la terapia de la EP. Probablemente por este medio no se logre una cura, pero si mejorar (enlentecer) la progresión de la enfermedad.
Se han realizado diversos estudios en animales de experimentación con modelos de EP, en los que se han obtenido muy buenos resultados. Actualmente se está pasando a la etapa (más lenta, costosa y complicada) de ensayos clínicos, es decir, analizar en pacientes humanos su efectividad y que no tengan efectos adversos severos.
En los próximos años veremos resultados de estos estudios.
3. Otro de los temas relevantes fue el correcto uso de los “test genéticos” en EP (así como en
otras afecciones neurogenéticas) y la importancia del Asesoramiento Genético para las familias afectadas por las mismas.
Es muy importante usar estas herramientas de la forma adecuada, para obtener, cuando es posible, un beneficio clínico de las mismas y no generar stress adicional a los pacientes o familias.
4. Posteriormente al congreso se realizó la reunión de LARGE-PD, la red Latinoamericana para el estudio de la Genética de la EP, que en parte ya viene funcionando y de la que somos participantes. Otros aspectos de esta red se están consolidando en estos momentos y se planean actividades a futuro.
Es en el marco de este grupo de investigación que se están realizando los análisis genéticos para pacientes uruguayos.
Se destaca el valor de la participación voluntaria de los pacientes en este tipo de programa de investigación.
El trabajo a futuro inmediato estará orientado a incorporar más pacientes y paulatinamente analizar otros genes vinculados (o posiblemente vinculados) a la EP en este grupo. Se continuará con el desarrollo del banco de datos clínicos, de historia familiar y de ADN, que permitan investigaciones sobre la genética de la EP en poblaciones latinoamericanas.
martes, 10 de agosto de 2010
sábado, 3 de julio de 2010
jueves, 24 de junio de 2010
Asociaciones validadas entre variantes genéticas y riesgo de EP
Recién vuelvo del Congreso de la MDS en Buenos Aires.
Algunas notas en relación a variantes actualmente validadas en genes asociadas al riesgo de desarrollar EP "esporádico" o "multifactorial".
Gene: GBA
Variante: mutaciones loss of function en heterocigosis
Nota: más frecuente en judíos azhkenazi
Ref.: N Eng J Med 2009;361:1651-1661
Gene: SNCA
Variante: Rep 1 (promotor)
Nota: alteraciones de la expresión génica de alfa sinucleína
Ref.: JAMA 2006;296:661-670
Gene: MAPT
Variante: H1/H2 (inversión de región que incluye al gene completo)
Nota: mutaciones en este gene causantes de demencia FT con parkinsonismo-17
Ref.: Ann Neurol. 2007 Aug;62(2):137-44
Gene: LRRK2
Variantes: R1628P y G2385R
Nota: asociación solamente demostrada en asiáticos
Ref.: Neuroreport 2007;18:273-275
Algunas notas en relación a variantes actualmente validadas en genes asociadas al riesgo de desarrollar EP "esporádico" o "multifactorial".
Gene: GBA
Variante: mutaciones loss of function en heterocigosis
Nota: más frecuente en judíos azhkenazi
Ref.: N Eng J Med 2009;361:1651-1661
Gene: SNCA
Variante: Rep 1 (promotor)
Nota: alteraciones de la expresión génica de alfa sinucleína
Ref.: JAMA 2006;296:661-670
Gene: MAPT
Variante: H1/H2 (inversión de región que incluye al gene completo)
Nota: mutaciones en este gene causantes de demencia FT con parkinsonismo-17
Ref.: Ann Neurol. 2007 Aug;62(2):137-44
Gene: LRRK2
Variantes: R1628P y G2385R
Nota: asociación solamente demostrada en asiáticos
Ref.: Neuroreport 2007;18:273-275
domingo, 25 de abril de 2010
MDS en Buenos Aires 2010
Ya está disponible el programa científico del 14th International Congress of Parkinson´s Disease and Movement Disorders.
Allí estaremos.
Allí estaremos.
jueves, 19 de marzo de 2009
Google, 23andme y financiación para investigación en genética de la Enfermedad de Parkinson
Sergey Brin, co-fundador de la empresa Google, donará millones de dólares para financiar investigaciones sobre los factores genéticos y ambientales que provocan la Enfermedad de Parkinson (EP).
Los estudios genómicos se llevarán a cabo en la empresa 23andMe, un emprendimiento comercial co-fundado por su esposa Anna Wojcicki.
De la información liberada se desprende que planean reclutar on-line a un amplio grupo de pacientes para formar una cohorte bien caracterizada a nivel clínico y de factores ambientales que pudieran promover el desarrollo de EP (también mediante formularios online). De la misma manera generarán un grupo de controles sanos (usuarios del servicio de 23andme que den su consentimiento).
Con las posibilidades de genotipeado de esta empresa, o mediante convenios con centros de investigación genómica, se pueden desarrollar diversos métodos de búsqueda de genes involucrados en al EP. Varios de los cuales ya se han utilizado y han dado buenos resultados hasta el momento. Es de imaginar que con grandes números de pacientes, con una buena base de datos aportados por los voluntarios y la potencia de las nuevas tecnologías de análisis genómico, esta cohorte puede ser una herramienta poderosa en la investigación de las causas de la EP.
Estaremos atentos a ver qué ocurre.
Algunos links adicionales sobre el tema:
The Times 12/3/2009 'Google founder Sergey Brin pays for Parkinson's gene trial'
The Times 12/3/2009 'Google's Sergey Brin and Larry Page harness data to fight disease'
The New York Times 12/3/2009 'Google co-founder backs vast Parkinson's study'
Los estudios genómicos se llevarán a cabo en la empresa 23andMe, un emprendimiento comercial co-fundado por su esposa Anna Wojcicki.
De la información liberada se desprende que planean reclutar on-line a un amplio grupo de pacientes para formar una cohorte bien caracterizada a nivel clínico y de factores ambientales que pudieran promover el desarrollo de EP (también mediante formularios online). De la misma manera generarán un grupo de controles sanos (usuarios del servicio de 23andme que den su consentimiento).
Con las posibilidades de genotipeado de esta empresa, o mediante convenios con centros de investigación genómica, se pueden desarrollar diversos métodos de búsqueda de genes involucrados en al EP. Varios de los cuales ya se han utilizado y han dado buenos resultados hasta el momento. Es de imaginar que con grandes números de pacientes, con una buena base de datos aportados por los voluntarios y la potencia de las nuevas tecnologías de análisis genómico, esta cohorte puede ser una herramienta poderosa en la investigación de las causas de la EP.
Estaremos atentos a ver qué ocurre.
Algunos links adicionales sobre el tema:
The Times 12/3/2009 'Google founder Sergey Brin pays for Parkinson's gene trial'
The Times 12/3/2009 'Google's Sergey Brin and Larry Page harness data to fight disease'
The New York Times 12/3/2009 'Google co-founder backs vast Parkinson's study'
viernes, 6 de febrero de 2009
Avances en patogenia de la EP
Recientemente fue publicado el comentario:
Rejko Krüger, LRRK2 in Parkinson's disease – drawing the curtain of penetrance: a commentary, BMC Medicine 2008, 6:33.
Sobre el trabajo:
Latourelle JC, Sun M, Lew MF, Suchowersky O, Klein C, Golbe LI, Mark MH, Growdon JH, Wooten F, et al.: The G2019S mutation in LRRK2 is not fully penetrant: The GenePD study. BMC Medicine 2008; 6:32.
Se trata de una excelente y breve revisión de la genética de la EP en general y de la asociada a la mutación G2019S del gene LRRK2. El autor comenta el trabajo mencionado, que muestra una penetrancia incompleta de esta mutación y un efecto de genes modificadores del efecto de la misma. Muestra como la complejidad etiológica y de los mecanismos que llevan a la EP se va desentrañando a partir de los estudios de genética molecular.
Otro excelente trabajo que colabora en este sentido es:
Aaron D Gitler, Alessandra Chesi, Melissa L Geddie, Katherine E Strathearn, Shusei Hamamichi, Kathryn J Hill et al, a-Synuclein is part of a diverse and highly conserved interaction network that includes PARK9 and manganese toxicity, Nature Genetics 2008; doi:10.1038/ng.300.
En el mismo, los autores analizan las interacciones proteicas de la alfa sinucleína con otra de las proteínas involucradas en la EP: ATP13A2 (PARK9). Además muestran el efecto de la alfa sinucleína como protectora sobre la exposición al manganeso (reportado como un factor ambiental que favorece la aparicion de EP).
Rejko Krüger, LRRK2 in Parkinson's disease – drawing the curtain of penetrance: a commentary, BMC Medicine 2008, 6:33.
Sobre el trabajo:
Latourelle JC, Sun M, Lew MF, Suchowersky O, Klein C, Golbe LI, Mark MH, Growdon JH, Wooten F, et al.: The G2019S mutation in LRRK2 is not fully penetrant: The GenePD study. BMC Medicine 2008; 6:32.
Se trata de una excelente y breve revisión de la genética de la EP en general y de la asociada a la mutación G2019S del gene LRRK2. El autor comenta el trabajo mencionado, que muestra una penetrancia incompleta de esta mutación y un efecto de genes modificadores del efecto de la misma. Muestra como la complejidad etiológica y de los mecanismos que llevan a la EP se va desentrañando a partir de los estudios de genética molecular.
Otro excelente trabajo que colabora en este sentido es:
Aaron D Gitler, Alessandra Chesi, Melissa L Geddie, Katherine E Strathearn, Shusei Hamamichi, Kathryn J Hill et al, a-Synuclein is part of a diverse and highly conserved interaction network that includes PARK9 and manganese toxicity, Nature Genetics 2008; doi:10.1038/ng.300.
En el mismo, los autores analizan las interacciones proteicas de la alfa sinucleína con otra de las proteínas involucradas en la EP: ATP13A2 (PARK9). Además muestran el efecto de la alfa sinucleína como protectora sobre la exposición al manganeso (reportado como un factor ambiental que favorece la aparicion de EP).
domingo, 1 de febrero de 2009
Personal Genome Project en Wired Magazine
Un interesante articulo sobre un interesante proyecto para la Medicina Genomica.
domingo, 7 de diciembre de 2008
Mutaciones y EP en Uruguay primeros datos
Recientemente se han publicado los primeros estudios moleculares en pacientes uruguayos con EP. Los primeros resultados muestran que casi un 5% de los pacientes urguayos de EP tienen una de las dos mutaciones frecuentes en el gene LRRK2 (PARK8).
Parkinsonism Relat Disord. 2008 Nov 1.
LRRK2 mutations in patients with Parkinson's disease from Peru and Uruguay.
Mata IF, Cosentino C, Marca V, Torres L, Mazzetti P, Ortega O, Raggio V, Aljanati R, Buzó R, Yearout D, Dieguez E, Zabetian CP.
Geriatric Research Education and Clinical Center, VA Puget Sound Health Care System, Seattle, WA, USA; Department of Neurology, University of Washington, Seattle, WA, USA.
Variation in the leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) gene represents the most common genetic determinant of Parkinson's disease (PD) identified to date. While the frequency and distribution of LRRK2 mutations have been well-studied in Europe and North America, few data are available from South America. To address this gap in knowledge, we screened two cohorts of patients with PD from Peru (n=240) and Uruguay (n=125) for the three most common LRRK2 mutations (R1441C, R1441G, G2019S). We identified at total of seven patients with mutations, one with R1441G, and six with G2019S. The carrier frequency was significantly greater in the Uruguayan cohort (4.8%) than in the Peruvian cohort (0.4%; p=0.007). This likely resulted from a greater admixture proportion in the Peruvian sample. Haplotype analyses suggested that G2019S was probably brought to Peru and Uruguay by European settlers. In contrast, the origin of R1441G in our cohort was not clear, as the patient with this mutation had a background haplotype that was clearly distinct from that reported in carriers from Europe and North America. Our data add to a growing body of evidence indicating that LRRK2 mutations are widely distributed across South America but might differ by region in prevalence.
Parkinsonism Relat Disord. 2008 Nov 1.
LRRK2 mutations in patients with Parkinson's disease from Peru and Uruguay.
Mata IF, Cosentino C, Marca V, Torres L, Mazzetti P, Ortega O, Raggio V, Aljanati R, Buzó R, Yearout D, Dieguez E, Zabetian CP.
Geriatric Research Education and Clinical Center, VA Puget Sound Health Care System, Seattle, WA, USA; Department of Neurology, University of Washington, Seattle, WA, USA.
Variation in the leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) gene represents the most common genetic determinant of Parkinson's disease (PD) identified to date. While the frequency and distribution of LRRK2 mutations have been well-studied in Europe and North America, few data are available from South America. To address this gap in knowledge, we screened two cohorts of patients with PD from Peru (n=240) and Uruguay (n=125) for the three most common LRRK2 mutations (R1441C, R1441G, G2019S). We identified at total of seven patients with mutations, one with R1441G, and six with G2019S. The carrier frequency was significantly greater in the Uruguayan cohort (4.8%) than in the Peruvian cohort (0.4%; p=0.007). This likely resulted from a greater admixture proportion in the Peruvian sample. Haplotype analyses suggested that G2019S was probably brought to Peru and Uruguay by European settlers. In contrast, the origin of R1441G in our cohort was not clear, as the patient with this mutation had a background haplotype that was clearly distinct from that reported in carriers from Europe and North America. Our data add to a growing body of evidence indicating that LRRK2 mutations are widely distributed across South America but might differ by region in prevalence.
sábado, 1 de noviembre de 2008
Nuevos factores de riesgo genéticos para la enfermedad de Parkinson
A larga lista de variantes genéticas que reportábamos días atrás, y la aun mas larga lista en exploración, debemos agregar la confirmación de estas dos variantes que actúan como significativos factores de riesgo de EP multifactorial, es decir, aquellas formas que, en general, aparecen esporádicamente y con un inicio tardío (que constituyen la mayoría de los casos de EP).
Así como en los últimos anos se han delineado bien las formas de EP causadas por genes de efecto mayor (monogénicas o cuasi-monogénicas) parece irse conformando un “perfil genómico de riesgo” de EP, de forma similar a como se ha ido conformando para otras afecciones (fundamentalmente la enfermedad cardiovascular arteriosclerótica).
J Neural Transm. 2008 Aug;115(8):1141-8. Epub 2008 Apr 30.
A comprehensive genetic study of the proteasomal subunit S6 ATPase in German Parkinson's disease patients.
Wahl C, Kautzmann S, Krebiehl G, Strauss K, Woitalla D, Müller T, Bauer P, Riess O, Krüger R.
Laboratory of Functional Neurogenomics, Center of Neurology and Hertie-Institute for Clinical Brain Research, University of Tübingen, Hoppe-Seyler-Str. 3, 72076, Tubingen, Germany.
Dysfunction of proteasomal protein degradation is involved in neurodegeneration in Parkinson's disease (PD). Recently we identified the regulatory proteasomal subunit S6 ATPase as a novel interactor of synphilin-1, which is a substrate of the ubiquitin-ligase Parkin (PARK2) and an interacting protein of alpha-synuclein (PARK1). To further investigate a potential role in the pathogenesis of PD, we performed a detailed mutation analysis of the S6 ATPase gene in a large sample of 486 German sporadic and familial PD patients. Direct sequencing revealed two novel intronic variants. An insertion/deletion variant in intron 5 of the S6 ATPase gene was more frequent in patients compared to controls. Moreover, this variant was significantly more frequent in early-onset compared to late-onset PD patients. The identification of a genetic link between a regulatory proteasomal subunit and PD further underscores the relevance of disturbed protein degradation in PD.
Hum Genet. 2008 Oct;124(3):287-8. Epub 2008 Sep 10.
LRRK2 R1628P increases risk of Parkinson's disease: replication evidence.
Tan EK, Tan LC, Lim HQ, Li R, Tang M, Yih Y, Pavanni R, Prakash KM, Fook-Chong S, Zhao Y.
Department of Neurology, Singapore General Hospital, National Neuroscience Institute, Outram Road, Singapore, 169608, Singapore. gnrtek@sgh.com.sg
We showed that the frequency of a LRRK2 variant (c.4883G > C, R1628P) was higher in Parkinson's disease (PD) compared to controls (8.4 vs. 3.4%, P = 0.046, OR 2.5, 95% CI 1.1-5.6). In the multivariate logistic regression (with adjustments made for the effect of age, age of onset, and gender), the heterozygous R1628P genotype was associated with an increased risk of PD compared to controls (OR 3.3, 95% CI 1.4- 7.9, P = 0.007). We provided an independent confirmation that the R1628P variant increases the risk of PD among Chinese.
Así como en los últimos anos se han delineado bien las formas de EP causadas por genes de efecto mayor (monogénicas o cuasi-monogénicas) parece irse conformando un “perfil genómico de riesgo” de EP, de forma similar a como se ha ido conformando para otras afecciones (fundamentalmente la enfermedad cardiovascular arteriosclerótica).
J Neural Transm. 2008 Aug;115(8):1141-8. Epub 2008 Apr 30.
A comprehensive genetic study of the proteasomal subunit S6 ATPase in German Parkinson's disease patients.
Wahl C, Kautzmann S, Krebiehl G, Strauss K, Woitalla D, Müller T, Bauer P, Riess O, Krüger R.
Laboratory of Functional Neurogenomics, Center of Neurology and Hertie-Institute for Clinical Brain Research, University of Tübingen, Hoppe-Seyler-Str. 3, 72076, Tubingen, Germany.
Dysfunction of proteasomal protein degradation is involved in neurodegeneration in Parkinson's disease (PD). Recently we identified the regulatory proteasomal subunit S6 ATPase as a novel interactor of synphilin-1, which is a substrate of the ubiquitin-ligase Parkin (PARK2) and an interacting protein of alpha-synuclein (PARK1). To further investigate a potential role in the pathogenesis of PD, we performed a detailed mutation analysis of the S6 ATPase gene in a large sample of 486 German sporadic and familial PD patients. Direct sequencing revealed two novel intronic variants. An insertion/deletion variant in intron 5 of the S6 ATPase gene was more frequent in patients compared to controls. Moreover, this variant was significantly more frequent in early-onset compared to late-onset PD patients. The identification of a genetic link between a regulatory proteasomal subunit and PD further underscores the relevance of disturbed protein degradation in PD.
Hum Genet. 2008 Oct;124(3):287-8. Epub 2008 Sep 10.
LRRK2 R1628P increases risk of Parkinson's disease: replication evidence.
Tan EK, Tan LC, Lim HQ, Li R, Tang M, Yih Y, Pavanni R, Prakash KM, Fook-Chong S, Zhao Y.
Department of Neurology, Singapore General Hospital, National Neuroscience Institute, Outram Road, Singapore, 169608, Singapore. gnrtek@sgh.com.sg
We showed that the frequency of a LRRK2 variant (c.4883G > C, R1628P) was higher in Parkinson's disease (PD) compared to controls (8.4 vs. 3.4%, P = 0.046, OR 2.5, 95% CI 1.1-5.6). In the multivariate logistic regression (with adjustments made for the effect of age, age of onset, and gender), the heterozygous R1628P genotype was associated with an increased risk of PD compared to controls (OR 3.3, 95% CI 1.4- 7.9, P = 0.007). We provided an independent confirmation that the R1628P variant increases the risk of PD among Chinese.
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