Linking PD Genes in a LARGE Way in Latin America.
martes, 8 de diciembre de 2015
viernes, 27 de noviembre de 2015
lunes, 19 de octubre de 2015
Nilotinib
Parkinson's patients 'walk and talk again' after receiving cancer drug in trial
Professor who led the study says 'we've seen patients at end stages of the disease coming back to life'
Professor who led the study says 'we've seen patients at end stages of the disease coming back to life'
Ensayo clínico para Enfermedad de Huntington
Landmark Huntington's trial starts.
The first drug that can potentially correct the underlying defect that causes Huntington's disease has been taken by patients in a clinical trial.
BBC.
Via: Bionews.
The first drug that can potentially correct the underlying defect that causes Huntington's disease has been taken by patients in a clinical trial.
BBC.
Via: Bionews.
miércoles, 16 de septiembre de 2015
Parkinson’s disease: From human genetics to clinical trials
Parkinson’s disease: From human genetics to clinical trials
Marcel P. van der Brug1, Andrew Singleton2, Thomas Gasser3 and Patrick A. Lewis4,5,6,*
Science Translational Medicine 16 Sep 2015:
Vol. 7, Issue 305, pp. 205ps20
DOI: 10.1126/scitranslmed.aaa8280
Marcel P. van der Brug1, Andrew Singleton2, Thomas Gasser3 and Patrick A. Lewis4,5,6,*
Science Translational Medicine 16 Sep 2015:
Vol. 7, Issue 305, pp. 205ps20
DOI: 10.1126/scitranslmed.aaa8280
viernes, 6 de marzo de 2015
APOE, MAPT, and SNCA Genes and Cognitive Performance in Parkinson Disease
APOE, MAPT, and SNCA Genes and Cognitive Performance in Parkinson Disease
Ignacio F. Mata, PhD1,3; James B. Leverenz, MD1,2,3,4,5; Daniel Weintraub, MD6,7,8; John Q. Trojanowski, MD, PhD9,10; Howard I. Hurtig, MD6; Vivianna M. Van Deerlin, MD, PhD9; Beate Ritz, MD, PhD11,12,13; Rebecca Rausch, PhD13; Shannon L. Rhodes, PhD11; Stewart A. Factor, DO14; Cathy Wood-Siverio, MS14; Joseph F. Quinn, MD15,16; Kathryn A. Chung, MD15,16; Amie L. Peterson, MD15,16; Alberto J. Espay, MD17; Fredy J. Revilla, MD17,18; Johnna Devoto, PsyD17; Shu-Ching Hu, MD, PhD1,2,3; Brenna A. Cholerton, PhD1,4; Jia Y. Wan, MS19,20; Thomas J. Montine, MD, PhD21; Karen L. Edwards, PhD19,20; Cyrus P. Zabetian, MD, MS1,2,3
[+] Author Affiliations
JAMA Neurol. 2014;71(11):1405-1412. doi:10.1001/jamaneurol.2014.1455. Text Size: A A A
Article
Tables
Supplemental Content
References
Comments
ABSTRACT
ABSTRACT | INTRODUCTION | METHODS | RESULTS | DISCUSSION | CONCLUSIONS | ARTICLE INFORMATION | REFERENCES
Importance Cognitive impairment is a common and disabling problem in Parkinson disease (PD) that is not well understood and is difficult to treat. Identification of genetic variants that influence the rate of cognitive decline or pattern of early cognitive deficits in PD might provide a clearer understanding of the etiopathogenesis of this important nonmotor feature.
Objective To determine whether common variation in the APOE, MAPT, and SNCA genes is associated with cognitive performance in patients with PD.
Design, Setting, and Participants We studied 1079 PD patients from 6 academic centers in the United States who underwent assessments of memory (Hopkins Verbal Learning Test–Revised [HVLT-R]), attention and executive function (Letter-Number Sequencing Test and Trail Making Test), language processing (semantic and phonemic verbal fluency tests), visuospatial skills (Benton Judgment of Line Orientation test), and global cognitive function (Montreal Cognitive Assessment). Participants underwent genotyping for the APOE ε2/ε3/ε4 alleles, MAPT H1/H2 haplotypes, and SNCA rs356219. We used linear regression to test for association between genotype and baseline cognitive performance with adjustment for age, sex, years of education, disease duration, and site. We used a Bonferroni correction to adjust for the 9 comparisons that were performed for each gene.
Main Outcomes and Measures Nine variables derived from 7 psychometric tests.
Results The APOE ε4 allele was associated with lower performance on the HVLT-R Total Recall (P = 6.7 × 10−6; corrected P [Pc] = 6.0 × 10−5), Delayed Recall (P = .001; Pc = .009), and Recognition Discrimination Index (P = .004; Pc = .04); a semantic verbal fluency test (P = .002; Pc = .02); the Letter-Number Sequencing Test (P = 1 × 10−5; Pc = 9 × 10−5); and Trail Making Test B minus Trail Making Test A (P = .002; Pc = .02). In a subset of 645 patients without dementia, the APOE ε4 allele was associated with lower scores on the HVLT-R Total Recall (P = .005; Pc = .045) and the semantic verbal fluency (P = .005; Pc = .045) measures. Variants of MAPT and SNCA were not associated with scores on any tests.
Conclusions and Relevance Our data indicate that the APOE ε4 allele is an important predictor of cognitive function in PD across multiple domains. Among PD patients without dementia, the APOE ε4 allele was only associated with lower performance on word list learning and semantic verbal fluency, a pattern more typical of the cognitive deficits seen in early Alzheimer disease than PD.
Ignacio F. Mata, PhD1,3; James B. Leverenz, MD1,2,3,4,5; Daniel Weintraub, MD6,7,8; John Q. Trojanowski, MD, PhD9,10; Howard I. Hurtig, MD6; Vivianna M. Van Deerlin, MD, PhD9; Beate Ritz, MD, PhD11,12,13; Rebecca Rausch, PhD13; Shannon L. Rhodes, PhD11; Stewart A. Factor, DO14; Cathy Wood-Siverio, MS14; Joseph F. Quinn, MD15,16; Kathryn A. Chung, MD15,16; Amie L. Peterson, MD15,16; Alberto J. Espay, MD17; Fredy J. Revilla, MD17,18; Johnna Devoto, PsyD17; Shu-Ching Hu, MD, PhD1,2,3; Brenna A. Cholerton, PhD1,4; Jia Y. Wan, MS19,20; Thomas J. Montine, MD, PhD21; Karen L. Edwards, PhD19,20; Cyrus P. Zabetian, MD, MS1,2,3
[+] Author Affiliations
JAMA Neurol. 2014;71(11):1405-1412. doi:10.1001/jamaneurol.2014.1455. Text Size: A A A
Article
Tables
Supplemental Content
References
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ABSTRACT
ABSTRACT | INTRODUCTION | METHODS | RESULTS | DISCUSSION | CONCLUSIONS | ARTICLE INFORMATION | REFERENCES
Importance Cognitive impairment is a common and disabling problem in Parkinson disease (PD) that is not well understood and is difficult to treat. Identification of genetic variants that influence the rate of cognitive decline or pattern of early cognitive deficits in PD might provide a clearer understanding of the etiopathogenesis of this important nonmotor feature.
Objective To determine whether common variation in the APOE, MAPT, and SNCA genes is associated with cognitive performance in patients with PD.
Design, Setting, and Participants We studied 1079 PD patients from 6 academic centers in the United States who underwent assessments of memory (Hopkins Verbal Learning Test–Revised [HVLT-R]), attention and executive function (Letter-Number Sequencing Test and Trail Making Test), language processing (semantic and phonemic verbal fluency tests), visuospatial skills (Benton Judgment of Line Orientation test), and global cognitive function (Montreal Cognitive Assessment). Participants underwent genotyping for the APOE ε2/ε3/ε4 alleles, MAPT H1/H2 haplotypes, and SNCA rs356219. We used linear regression to test for association between genotype and baseline cognitive performance with adjustment for age, sex, years of education, disease duration, and site. We used a Bonferroni correction to adjust for the 9 comparisons that were performed for each gene.
Main Outcomes and Measures Nine variables derived from 7 psychometric tests.
Results The APOE ε4 allele was associated with lower performance on the HVLT-R Total Recall (P = 6.7 × 10−6; corrected P [Pc] = 6.0 × 10−5), Delayed Recall (P = .001; Pc = .009), and Recognition Discrimination Index (P = .004; Pc = .04); a semantic verbal fluency test (P = .002; Pc = .02); the Letter-Number Sequencing Test (P = 1 × 10−5; Pc = 9 × 10−5); and Trail Making Test B minus Trail Making Test A (P = .002; Pc = .02). In a subset of 645 patients without dementia, the APOE ε4 allele was associated with lower scores on the HVLT-R Total Recall (P = .005; Pc = .045) and the semantic verbal fluency (P = .005; Pc = .045) measures. Variants of MAPT and SNCA were not associated with scores on any tests.
Conclusions and Relevance Our data indicate that the APOE ε4 allele is an important predictor of cognitive function in PD across multiple domains. Among PD patients without dementia, the APOE ε4 allele was only associated with lower performance on word list learning and semantic verbal fluency, a pattern more typical of the cognitive deficits seen in early Alzheimer disease than PD.
sábado, 7 de febrero de 2015
miércoles, 4 de febrero de 2015
viernes, 2 de enero de 2015
Charlas PRENPAR
Estos son los textos de las dos últimas charlas que di en el Hospital de Clínicas (Instituto de Neurología) en el marco del Programa PRENPAR. Las mismas se centran en los avances en proceso del Proyecto Genética de la Enfermedad de Parkinson.
Ambos fueron publicados en el libro anual del programa.
Genética y Enfermedad de Parkinson
En la charla de hoy me gustaría contarles sobre algunos aspectos generales de la Genética como disciplina y de sus aplicaciones en salud humana. De forma paralela, repasar algunos de los aspectos que hemos visto en varias oportunidades sobre genética y enfermedad de Parkinson (EP).
Herencia y variabilidad
La Genética es el estudio de la herencia y la variabilidad. Empieza analizando el parecido entre parientes, el cual se puede evidenciar tanto en la fisonomía y lo que vulgarmente llamamos el “parecido”, pero también se pueden evidenciar en el parecido en la forma de enfermar o de responder a la medicación. Es sabido que los hijos de un paciente con EP tienen por lo menos el doble de probabilidad de tener ellos la enfermedad, comparados con el resto de la población.
Por otro lado, la Genética, se centra en qué nos hace diferentes. En la variabilidad biológica. La que de nuevo, nos hace diferentes en nuestras susceptibilidades y resistencias a distintas afecciones, además de diferentes como individuos.
Mutaciones
La base molecular de esta variabilidad reside en los cambios del ADN. En las denominadas mutaciones. La gran mayoría de ellas son neutras, las portamos todos sin ninguna consecuencia negativa (e incluso a veces con efectos positivos), pero en algunos casos se convierten en determinantes fuertes de nuestras enfermedades. De hecho, en algunos individuos o familias, una mutación es el principal determinante de su salud, de su calidad de vida y de los cuidados médicos (y de otros tipos) que necesiten a lo largo de su vida. Hoy se conocen cientos de mutaciones en más de una decena de genes que pueden causar (o favorecer fuertemente la aparición de) EP.
La Genética y nosotros
La genética está de moda y por ende, vemos mucho de ella en los medios. Por otro lado, tiene mucho que decirnos sobre nosotros mismos, como especie y como individuos. Viejos problemas - como el origen del hombre- se ven hoy con nueva luz gracias a los estudios genómicos. ¿Sabían que todos tenemos algo de ADN de Neanderthal en nuestras células?
La genética y la medicina
Hay ya en el Talmud - compendio de leyes y tradiciones judías, del año 200 DC- descripciones de métodos para prevenir problemas derivados de enfermedades genéticas, en este caso particular, la hemofilia.
Hoy secuenciamos genomas enteros en busca de causas de enfermedades humanas. Se conocen miles de enfermedades causadas por mutaciones en distintos genes. Cada vez se conocen más y más variantes genéticas asociadas a enfermedades humanas y se trata de usar ese conocimiento para diagnosticar, prevenir y tratar las mismas. La EP no es la excepción. En varias oportunidades he mostrado los descubrimientos de genes y mutaciones causales o favorecedores de EP. Algunos de los cuales, incluso, se pueden estudiar en nuestro medio.
En la gran mayoría de los casos (incluida la EP) la relación entre genes y enfermedades no es sencilla. Uno no puede decirle “todo” a un paciente a partir de sus genes. En el mejor de los casos probabilidades o estimaciones para cada caso.
Biotecnología y salud
La ingeniería genética puede permitir desarrollar tratamientos a partir de genes (o fragmentos de genes). Desde 1990 se vienen probando estrategias de terapia génica con distinto grado de éxito. En EP se han iniciado recientemente con resultados potencialmente buenos pero que probablemente llevará tiempo que estén disponibles para nuestro uso.
Genética y Enfermedad de Parkinson
Actualización del proyecto de investigación (2007-2014)
Se detallan algunos avances y cómo proseguirá el proyecto de investigación del que formamos parte en genética de la enfermedad de Parkinson (EP). El mismo se desarrolla como parte de la red LARGE-PD, la cual está centralizada en Seattle, EEUU e incluye grupos de trabajo en Argentina, Brasil, Perú, Colombia, Uruguay y EEUU.
La participación de Uruguay se da como un proyecto conjunto de la Policlínica de Enfermedad de Parkinson y Movimientos Anormales del Instituto de Neurología, el Departamento de Genética de la Facultad de Medicina, el Centro de Medicina Nuclear del Hospital de Clínicas y el Geriatric Research Education and Clinical Center. Seattle, USA.
En el mismo se analizan aspectos de la Genética de la EP en la población de pacientes de Uruguay. En los pacientes ingresados, con diagnóstico clínico de EP, se analiza la historia familiar y la presentación clínica de la afección, se obtienen muestras de ADN para diagnósticos moleculares en genes vinculados a EP.
Este proyecto fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital de Clínicas.
Se busca detectar mutaciones genéticas asociadas a la EP en nuestra población e investigar la existencia de nuevas mutaciones propias de nuestra región.
Actualmente, en Uruguay hemos alcanzado el hito de incluir 300 pacientes y 300 controles sanos al estudio. Esto implica el trabajo de mucha gente, en muchos casos de forma voluntaria y la colaboración de más de 600 individuos que han aportado sus datos y muestras de su ADN.
Ya contamos con datos moleculares de más de 250 paciente para el gen LRRK2 donde se evidencia que aproximadamente un 5% de los pacientes uruguayos con EP tienen como causa principal de su enfermedad una mutación en este gen. Mutaciones en este gen aparecen en cerca del 1% de los controles sanos. Por lo tanto, no todos los casos de EP son causados por este gen, ni todas las personas que tienen mutaciones en este gen tienen (o tendrán) EP. Se trata de una enfermedad muy compleja y cuyas causas recién están empezando a determinarse.
Además de los datos moleculares, se recaban datos epidemiológicos y de antecedentes familiares. De 291 pacientes con los que contamos con datos, 81 (27,8%) tiene algún familiar de primer o segundo grado con EP.
Actualmente se está intentando agrandar el estudio a nivel nacional en 3 aspectos:
1. Incorporando más pacientes; en los estudios de genética, en general, cuantos más pacientes participan los datos que se obtienen son más valiosos.
2. Realizando nuevos análisis sobre el genoma de los pacientes; se está empezando a estudiar, y esperamos contar con datos en los próximos meses, los genes GBA y SCNA en las muestras de pacientes uruguayos. Determinadas mutaciones en estos dos genes pueden ser factores de riesgo para el desarrollo de EP. Además, las mutaciones del gen GBA pueden causar una enfermedad genética, denominada enfermedad de Gaucher, la cual también se estudia en nuestro medio (fuera del Hospital de Clínicas y en una población en particular que son los individuos con ascendencia judía askenazi). Con este agregado se estudiarán los 3 genes que más frecuentemente actúan como factores de riesgo para EP.
3. Ampliando los aspectos clínicos de la EP en el estudio. Actualmente el Dr. Andrés Lescano se encuentra en EEUU y está realizando un estudio de problemas de memoria (mediante el MOCA) en pacientes con EP y correlacionando estos datos con los genes estudiados.
Esperamos en el 2015 contar con estos nuevos datos, tanto para los informes individuales como para el análisis de datos poblacionales que se difundirán en la comunidad científica.
Ambos fueron publicados en el libro anual del programa.
***
En la charla de hoy me gustaría contarles sobre algunos aspectos generales de la Genética como disciplina y de sus aplicaciones en salud humana. De forma paralela, repasar algunos de los aspectos que hemos visto en varias oportunidades sobre genética y enfermedad de Parkinson (EP).
Herencia y variabilidad
La Genética es el estudio de la herencia y la variabilidad. Empieza analizando el parecido entre parientes, el cual se puede evidenciar tanto en la fisonomía y lo que vulgarmente llamamos el “parecido”, pero también se pueden evidenciar en el parecido en la forma de enfermar o de responder a la medicación. Es sabido que los hijos de un paciente con EP tienen por lo menos el doble de probabilidad de tener ellos la enfermedad, comparados con el resto de la población.
Por otro lado, la Genética, se centra en qué nos hace diferentes. En la variabilidad biológica. La que de nuevo, nos hace diferentes en nuestras susceptibilidades y resistencias a distintas afecciones, además de diferentes como individuos.
Mutaciones
La base molecular de esta variabilidad reside en los cambios del ADN. En las denominadas mutaciones. La gran mayoría de ellas son neutras, las portamos todos sin ninguna consecuencia negativa (e incluso a veces con efectos positivos), pero en algunos casos se convierten en determinantes fuertes de nuestras enfermedades. De hecho, en algunos individuos o familias, una mutación es el principal determinante de su salud, de su calidad de vida y de los cuidados médicos (y de otros tipos) que necesiten a lo largo de su vida. Hoy se conocen cientos de mutaciones en más de una decena de genes que pueden causar (o favorecer fuertemente la aparición de) EP.
La Genética y nosotros
La genética está de moda y por ende, vemos mucho de ella en los medios. Por otro lado, tiene mucho que decirnos sobre nosotros mismos, como especie y como individuos. Viejos problemas - como el origen del hombre- se ven hoy con nueva luz gracias a los estudios genómicos. ¿Sabían que todos tenemos algo de ADN de Neanderthal en nuestras células?
La genética y la medicina
Hay ya en el Talmud - compendio de leyes y tradiciones judías, del año 200 DC- descripciones de métodos para prevenir problemas derivados de enfermedades genéticas, en este caso particular, la hemofilia.
Hoy secuenciamos genomas enteros en busca de causas de enfermedades humanas. Se conocen miles de enfermedades causadas por mutaciones en distintos genes. Cada vez se conocen más y más variantes genéticas asociadas a enfermedades humanas y se trata de usar ese conocimiento para diagnosticar, prevenir y tratar las mismas. La EP no es la excepción. En varias oportunidades he mostrado los descubrimientos de genes y mutaciones causales o favorecedores de EP. Algunos de los cuales, incluso, se pueden estudiar en nuestro medio.
En la gran mayoría de los casos (incluida la EP) la relación entre genes y enfermedades no es sencilla. Uno no puede decirle “todo” a un paciente a partir de sus genes. En el mejor de los casos probabilidades o estimaciones para cada caso.
Biotecnología y salud
La ingeniería genética puede permitir desarrollar tratamientos a partir de genes (o fragmentos de genes). Desde 1990 se vienen probando estrategias de terapia génica con distinto grado de éxito. En EP se han iniciado recientemente con resultados potencialmente buenos pero que probablemente llevará tiempo que estén disponibles para nuestro uso.
***
Actualización del proyecto de investigación (2007-2014)
Se detallan algunos avances y cómo proseguirá el proyecto de investigación del que formamos parte en genética de la enfermedad de Parkinson (EP). El mismo se desarrolla como parte de la red LARGE-PD, la cual está centralizada en Seattle, EEUU e incluye grupos de trabajo en Argentina, Brasil, Perú, Colombia, Uruguay y EEUU.
La participación de Uruguay se da como un proyecto conjunto de la Policlínica de Enfermedad de Parkinson y Movimientos Anormales del Instituto de Neurología, el Departamento de Genética de la Facultad de Medicina, el Centro de Medicina Nuclear del Hospital de Clínicas y el Geriatric Research Education and Clinical Center. Seattle, USA.
En el mismo se analizan aspectos de la Genética de la EP en la población de pacientes de Uruguay. En los pacientes ingresados, con diagnóstico clínico de EP, se analiza la historia familiar y la presentación clínica de la afección, se obtienen muestras de ADN para diagnósticos moleculares en genes vinculados a EP.
Este proyecto fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital de Clínicas.
Se busca detectar mutaciones genéticas asociadas a la EP en nuestra población e investigar la existencia de nuevas mutaciones propias de nuestra región.
Actualmente, en Uruguay hemos alcanzado el hito de incluir 300 pacientes y 300 controles sanos al estudio. Esto implica el trabajo de mucha gente, en muchos casos de forma voluntaria y la colaboración de más de 600 individuos que han aportado sus datos y muestras de su ADN.
Ya contamos con datos moleculares de más de 250 paciente para el gen LRRK2 donde se evidencia que aproximadamente un 5% de los pacientes uruguayos con EP tienen como causa principal de su enfermedad una mutación en este gen. Mutaciones en este gen aparecen en cerca del 1% de los controles sanos. Por lo tanto, no todos los casos de EP son causados por este gen, ni todas las personas que tienen mutaciones en este gen tienen (o tendrán) EP. Se trata de una enfermedad muy compleja y cuyas causas recién están empezando a determinarse.
Además de los datos moleculares, se recaban datos epidemiológicos y de antecedentes familiares. De 291 pacientes con los que contamos con datos, 81 (27,8%) tiene algún familiar de primer o segundo grado con EP.
Actualmente se está intentando agrandar el estudio a nivel nacional en 3 aspectos:
1. Incorporando más pacientes; en los estudios de genética, en general, cuantos más pacientes participan los datos que se obtienen son más valiosos.
2. Realizando nuevos análisis sobre el genoma de los pacientes; se está empezando a estudiar, y esperamos contar con datos en los próximos meses, los genes GBA y SCNA en las muestras de pacientes uruguayos. Determinadas mutaciones en estos dos genes pueden ser factores de riesgo para el desarrollo de EP. Además, las mutaciones del gen GBA pueden causar una enfermedad genética, denominada enfermedad de Gaucher, la cual también se estudia en nuestro medio (fuera del Hospital de Clínicas y en una población en particular que son los individuos con ascendencia judía askenazi). Con este agregado se estudiarán los 3 genes que más frecuentemente actúan como factores de riesgo para EP.
3. Ampliando los aspectos clínicos de la EP en el estudio. Actualmente el Dr. Andrés Lescano se encuentra en EEUU y está realizando un estudio de problemas de memoria (mediante el MOCA) en pacientes con EP y correlacionando estos datos con los genes estudiados.
Esperamos en el 2015 contar con estos nuevos datos, tanto para los informes individuales como para el análisis de datos poblacionales que se difundirán en la comunidad científica.
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