Genes y Enfermedad de Parkinson para pacientes

El siguiente texto es extraído de las charlas realizadas para pacientes y familiares en el marco de PRENPAR. Lo reproduzco aquí ya que puede ser de interés para quienes no hayan accedido a estos encuentros o al material publicado a partir de los mismos.

Recordamos que la genética de la enfermedad de Parkinson (EP) es muy compleja. Más de una decena de genes se han demostrado como asociados a la misma. En algunos casos una mutación en uno sólo de estos genes es suficiente para causar la enfermedad, en otros participan varios genes y también factores ambientales. Probablemente en los próximos años se descubran muchos más genes asociados a la EP y se pueda construir un “perfil genético” que explique, al menos en varios casos, la aparición de la enfermedad.

En nuestro medio estamos participando de un estudio sobre las bases genéticas de la EP de LARGE-PD (al que pueden acceder todos los pacientes en el país). En el mismo se está estudiando una pequeña parte de este conjunto de genes y mutaciones. Esperamos que este estudio aporte datos para colaborar al diagnóstico y la prevención de la EP. Los conocimientos sobre la genética de la EP a nivel mundial van creciendo a pasos agigantados cada semana. Recordamos que en este sentido es fundamental la colaboración de los pacientes aportando sus datos y su ADN.

Actualmente hemos incorporado al estudio más de 200 pacientes. En aproximadamente el 5% de los pacientes se hallaron mutaciones en el gene LRRK2 (o PARK8): las mutaciones denominadas G2019S (la más frecuente en todo el mundo en los pacientes con EP) y en un caso la denominada R1441G.

Mencionamos el ejemplo, que el mismo individuo ha hecho público, de Sergey Brin, cofundador de la empresa Google. Esta persona tenía antecedentes familiares de EP por lo que hizo analizar su genoma en busca de mutaciones que podrían causar EP en él. Lo hizo a través de una empresa que ofrece este tipo de servicio por internet (23andme). Son muy interesantes (y acertadas) las reflexiones que hace este individuo sobre los riesgos a los que está sometido, cómo tratar de prevenirlos y como encarar el problema, resaltando que el prefiere saber a qué se enfrenta, a pesar de que los resultados le generan angustia.

Expresamos nuestro optimismo de que, en las próximas décadas, el gran volumen de estudios, experimentos y ensayos clínicos que se están realizando (tanto en genética como en ensayos de fármacos), comenzarán a dar frutos terapéuticos y sobre todo preventivos (al menos parciales). Ponemos el ejemplo del gran número de publicaciones científicas que se producen cada año (el cual va creciendo exponencialmente), y la baja en los costos de las capacidades de secuenciación de ADN (herramienta fundamental para descubrir genes y las alteraciones en estos que causan enfermedades humanas).

Incursionando en el tema del análisis de ADN realizado en pacientes con EP, resaltamos cómo se deben interpretar los resultados de los test genéticos que realizamos en el marco de este programa de investigación.

En los casos “negativos”. Esto quiere decir que: el/la paciente no presenta ninguna de las dos mutaciones analizadas. Esto no descarta que se trate de una EP (cuyo diagnóstico siempre es clínico) ni un componente genético en la enfermedad del/la paciente, ya que la EP puede ser causada o favorecida por otras mutaciones en el mismo gene u otras mutaciones en otros genes.

En los casos “positivos”; esto es: el/la paciente presenta una de las dos mutaciones estudiadas (podría presentar las dos mutaciones pero esto es excepcional). En estos casos, se debe considerar a esta mutación como el principal (eventualmente el único) factor causal de la EP en este paciente (y su familia). En general existen otros factores genéticos y no genéticos que influyen en el riesgo y la evolución de la EP, lo que se traduce en el análisis genealógico como penetrancia incompleta (individuos que tienen la mutación pero no presentan la enfermedad) y expresividad clínica variable. En general la evolución clínica de la EP causada por esta mutación es similar a la de las formas esporádicas multifactoriales, pero siendo el inicio más temprano (si bien hay una gran variabilidad en este aspecto también). Los hijos y hermanos del/la paciente tienen un riesgo a priori de haber heredado la misma mutación del 50%. En estos casos se ofrece al paciente y su familia una consulta de asesoramiento genético y se ofrece realizar el test molecular a los familiares de primer grado que lo deseen.

En todos los casos, se guarda una muestra de ADN del/la paciente en el Banco de ADN del Departamento de Genética de la Facultad de Medicina y del Laboratorio de Neurogenética del Dr. Ignacio F. Mata (Geriatric Research Education and Clinical Center) en Seattle, USA.

Esperamos en un futuro no lejano, poder estudiar (tanto en Uruguay como en el exterior) otros genes causantes o favorecedores de EP, de forma progresiva y en base a un programa de investigación. Se informará sobre estos resultados cuando se dispongan de los mismos. Estos estudios se han realizado y se realizarán en un programa y un laboratorio de investigación, no de diagnóstico molecular.

Revisión sobre Genética de la Enfermedad de Parkinson

Nuestros colegas y amigos del Geriatric Research, Education and Clinical Center, Veterans Affairs Puget Sound Health Care System de Seattle,USA, han publicado recientemente este completo y actualizado análisis de los genes vinculados a EP.
J Geriatr Psychiatry Neurol. 2010 Dec;23(4):228-42.

Análisis genético de vías patogénicas a la EP

Artículo de revisión de John Hardy, Neuron 2010;68:201-206.

PARK 14

Yoshino H, Tomiyama H, Tachibana N, Ogaki K, Li Y, Funayama M, Hashimoto T, Takashima S, Hattori N. Phenotypic spectrum of patients with PLA2G6 mutation and PARK14-linked parkinsonism. Neurology. 2010 Oct 12;75(15):1356-61.

GWAS 2010 asociación EP con HLA

Hamza TH et al, Common genetic variation in the HLA region is associated with late-onset sporadic Parkinson's disease, Nat Genet. 2010 Aug 15. [Epub ahead of print].

Genética en el Congreso 2010 de la MDS

14avo Congreso Internacional de Enfermedad de Parkinson y Movimientos Anormales, realizado en Buenos Aires, en junio del 2010.

1. En diversas conferencias y seminarios se revisaron aspectos de genética y movimientos anormales. En base esto se tuvo una buena actualización de los aspectos de Genética de la enfermedad de Parkinson y de Genética de la enfermedad de Huntington (fundamentalmente nuevos intentos de tratamiento y neuroprotección).
Lo más relevante es el reporte de algunos genes “nuevos” causantes o favorecedores de EP, con lo que cada día se conocen mejor las causas de esta afección.

2. Una importante sesión fue dedicada a la Terapia Génica para EP.
Se describieron en detalle las posibles “vías” por las que una terapia génica (usar ADN como “medicamento”) podría ser útil en la terapia de la EP. Probablemente por este medio no se logre una cura, pero si mejorar (enlentecer) la progresión de la enfermedad.
Se han realizado diversos estudios en animales de experimentación con modelos de EP, en los que se han obtenido muy buenos resultados. Actualmente se está pasando a la etapa (más lenta, costosa y complicada) de ensayos clínicos, es decir, analizar en pacientes humanos su efectividad y que no tengan efectos adversos severos.
En los próximos años veremos resultados de estos estudios.

3. Otro de los temas relevantes fue el correcto uso de los “test genéticos” en EP (así como en
otras afecciones neurogenéticas) y la importancia del Asesoramiento Genético para las familias afectadas por las mismas.
Es muy importante usar estas herramientas de la forma adecuada, para obtener, cuando es posible, un beneficio clínico de las mismas y no generar stress adicional a los pacientes o familias.

4. Posteriormente al congreso se realizó la reunión de LARGE-PD, la red Latinoamericana para el estudio de la Genética de la EP, que en parte ya viene funcionando y de la que somos participantes. Otros aspectos de esta red se están consolidando en estos momentos y se planean actividades a futuro.
Es en el marco de este grupo de investigación que se están realizando los análisis genéticos para pacientes uruguayos.
Se destaca el valor de la participación voluntaria de los pacientes en este tipo de programa de investigación.
El trabajo a futuro inmediato estará orientado a incorporar más pacientes y paulatinamente analizar otros genes vinculados (o posiblemente vinculados) a la EP en este grupo. Se continuará con el desarrollo del banco de datos clínicos, de historia familiar y de ADN, que permitan investigaciones sobre la genética de la EP en poblaciones latinoamericanas.

Genome Wide Association Studies (GWAS) en Enfermedad de Parkinson

Asociaciones validadas entre variantes genéticas y riesgo de EP

Recién vuelvo del Congreso de la MDS en Buenos Aires.

Algunas notas en relación a variantes actualmente validadas en genes asociadas al riesgo de desarrollar EP "esporádico" o "multifactorial".

Gene: GBA
Variante: mutaciones loss of function en heterocigosis
Nota: más frecuente en judíos azhkenazi
Ref.: N Eng J Med 2009;361:1651-1661

Gene: SNCA
Variante: Rep 1 (promotor)
Nota: alteraciones de la expresión génica de alfa sinucleína
Ref.: JAMA 2006;296:661-670

Gene: MAPT
Variante: H1/H2 (inversión de región que incluye al gene completo)
Nota: mutaciones en este gene causantes de demencia FT con parkinsonismo-17
Ref.: Ann Neurol. 2007 Aug;62(2):137-44

Gene: LRRK2
Variantes: R1628P y G2385R
Nota: asociación solamente demostrada en asiáticos
Ref.: Neuroreport 2007;18:273-275

Uno de los fundadores de Google y la investigación en Genética de la Enfermedad de Parkinson

Artículo en Revista Wired.

MDS en Buenos Aires 2010

Ya está disponible el programa científico del 14th International Congress of Parkinson´s Disease and Movement Disorders.
Allí estaremos.